O Cálcio (Ca+²) tem papel crucial para a contração muscular.

Primeiramente ele é o responsável direto pela transmissão da informação na sinapse do neurônio motor e a fibra muscular esquelética (Placa Motora). Quando o potencial de ação chega ao neurônio motor, ele abre os canais de Ca++ voltagem dependentes, deixando o Ca+² entrar no citoplasma da célula, então ele interage com proteínas celulares que fazem as vesículas cheias de neurotransmissores (Acetilcolina) se fundirem na membrana plasmática e liberarem os neurotransmissores na fenda sináptica, esses por sua vez interagem com os receptores nicotínicos de Acetilcolina que estão ligados aos canais de Na+ voltagem dependentes, estes se abrem deixando o Na+ entrar, continuando assim a levar o potencial de ação.

O segundo papel mais importante do Ca+² acontece já dentro da fibra muscular. Quando o potencial de ação corre a membrana da fibra, ele chega ao Retículo Sarcoplasmático através dos Túbulos Transversos. As cisternas do Retículo Sarcoplasmático estão repletas de Ca++, quando o estímulo chega elas se abrem liberando o Ca+² no citoplasma da célula, este Ca++ vai interagir com a parte C do complexo Troponina fazendo com que ele mude sua conformação retirando assim o filamento de Tropomiosina da frente do sítio de ligação entre a Actina e a Miosina. Quando isto acontece as cabeças da Miosina mudam sua conformação e se ligam no sítio da Actina, quebram uma molécula de ATP e soltam-se, mudam a conformação, ligam e soltam-se, repetindo esse movimento várias vezes, puxando assim a Actina para o centro do Sarcômero, encurtando o espaço entre as duas linhas Z. Realizando desta maneira a famosa contração muscular.

No músculo cardíaco ele ainda tem um papel a mais. No coração existe a liberação de Ca++ mediada por Ca+², só vai haver liberação de Ca++ pelo retículo, se houver a entrada de Ca+² extracelular pelos canais de Cálcio do tipo L. Para gerar a contração do Miocárdio é necessário unir a concentração do Ca++ do retículo com o Ca+² extracelular, para os dois interagirem com a Troponina C. Depois da contração, a Ca+² ATPase bombeia o Ca++ de volta para o retículo e o excesso é jogado para fora pelo contratransportador Na+/Ca++.